24 de julio: BHD y la enfermedad de VHL - Parte I

Enfermedad de Von Hippel Lindau es un síndrome raro, autosómico causado por mutaciones en el gen supresor tumoral VHL en el cromosoma 3p25.3. El fenotipo predominante es el desarrollo de hemangioblastomas en el sistema nervioso central y la retina, mientras que otros síntomas incluyen Angioma renal, el carcinoma de células renales y feocromocitomas (tumores que se originan en las glándulas suprarrenales).

El fenotipo de carcinoma renal parece ser la mayor similitud entre el síndrome de BHD y la enfermedad de VHL. El desarrollo de los hemangiomas cutáneos en la BVS puede parecer similar al desarrollo de fibrofoliculomas en el BHD a primera vista, pero esto no parece ser un fenotipo predominante en la BVS, y por lo que poner esta faceta en un segundo plano por ahora. ¿Podemos aprender algo de las similitudes en el fenotipo renal entre estos dos trastornos?

Varias líneas de evidencia sugieren que HIF es el objetivo fundamental aguas abajo de la BVS con respecto a la génesis tumoral: En primer lugar, los mutantes de la BVS asociados con hemangioblastoma y carcinoma de células renales, durante la prueba, ha sido defectuoso con respecto a polyubiquitylation HIF. En segundo lugar, la actividad de la BVS supresor de tumores puede ser neutralizado por los péptidos que se unen al dominio de la BVS. Ambas observaciones sugieren que el HIF, o quizás algún otro sustrato reconocido por el dominio, es un objetivo importante de la BVS. La importancia de HIF per se con respecto a la carcinogénesis renal se ve subrayada por el descubrimiento de que una variante HIF1 que escapa reconocimiento por parte de la BVS puede anular la actividad supresora tumoral BVS in vitro, mientras que una similar HIF2 variante puede anular un tumor supresor de la actividad de la BVS en vivo. Así, en el contexto de un carcinoma de células renales, la inhibición de HIF es necesario para la supresión de tumores por VHL.

Pero, ¿cómo se vincula esto a BHD? Weppler et al (2008) utilizó un FLCN estable knock-down en el modelo in vitro para demostrar que los pacientes pueden tener una actividad BHD HIF2 aberrante y Kim et al (2006) llevó a cabo el examen histopatológico de las muestras tumorales de pacientes y demostró que la expresión de HIF se ha mejorado mucho y estos tumores lo que sugiere que la función foliculina aberrante se asocia con la regulación de HIF. Estos resultados sugieren que el desarrollo de la piel y tumores de riñón en el BHD puede proceder de un mecanismo dependiente de HIF-y sin duda merece una investigación más!

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