En una reciente publicación en PNAS ( Hasumi Y. et al, 2009. la pérdida homocigótica del BHD causa letalidad embrionaria temprana y el desarrollo de tumor en el riñón con la activación de mTORC1 y 2 ) plantea una serie de cuestiones muy interesantes.
El primer punto importante es la generación de un modelo de ratón knock-out BHD heterocigotos que se desarrolla un fenotipo del tumor renal, que imita el fenotipo encontrado en los seres humanos con BHD. Anterior condicionales BHD modelos de ratón knock-out no han dado muestras de un fenotipo que se parece tanto a la condición clínica. Esto sólo puede ser de gran ayuda para la investigación científica en esta área desde la génesis tumoral es un proceso de múltiples pasos que requiere la acumulación de aberraciones genéticas, tener un modelo que se desarrolla quistes renales hiperplásicos, a través de quistes complejos y luego progresar a los tumores sólidos, no sólo proporciona una prueba más que este es de hecho un proceso de varios pasos, pero proporciona una herramienta sin precedentes con la que el estudio de este proceso.
Los autores compararon los tumores del modelo de ratón con tumores humanos BHD y encontró la activación de la PI3K-Akt-mTOR vía en tanto, el apoyo a un papel significativo para esta vía en el desarrollo de los riñones hiperplásicos en BHD. Curiosamente, los autores especulan que puede FLCN después de la traducción modificar los niveles totales de Akt en vivo ya que las mayores concentraciones de colesterol total AKT se observó que resulta en mayores niveles de fosfato Akt y la activación de los efectores, algo que no ha dado a entender antes.
Otra observación importante de este estudio es que los ratones knock-out eran homocigotos BHD embriones letal y que esto fue causado por una pérdida de la polaridad de la célula en el embrión en desarrollo, lo que resulta en una cavidad proamniotic con formato incorrecto. Los autores sugieren que, normalmente, la polaridad en estos tejidos es controlada por LKB1 y la AMPK y que en estos ratones nulos, la inactivación de BHD conduce a una alteración de la señalización LKB1/AMPK que resulta en letalidad embrionaria. Esta es otra observación significativa y se suma a nuestra comprensión del papel de la FLCN.
