24th Juillet: BHD et la maladie de VHL - Partie I

Von Hippel Lindau est une affection rare, le syndrome autosomique causée par des mutations dans le gène suppresseur de tumeur VHL sur le chromosome 3p25.3. Le phénotype prédominant est le développement des hémangioblastomes du système nerveux central et de la rétine, tandis que d'autres symptômes comprennent angiome rénale, carcinome à cellules rénales et phéochromocytomes (tumeurs provenant de glandes surrénales).

Le phénotype de carcinome rénal semble être la plus grande similitude entre BHD et le syndrome de la maladie de VHL. Le développement de hémangiomes cutanés dans la maladie de VHL peut sembler similaire à l'élaboration de fibrofolliculomes dans BHD au premier coup d'œil, mais cela ne semble pas être un phénotype prédominant dans la maladie de VHL et j'ai mis cette facette sur le brûleur arrière pour l'instant. Pouvons-nous apprendre quoi que ce soit à partir des similitudes dans le phénotype rénal entre ces deux troubles?

Plusieurs éléments de preuve donnent à penser que HIF est la cible critique en aval de VHL par rapport à la tumorigenèse: Tout d'abord, les mutants VHL associés à hémangioblastome et carcinome à cellules rénales ont, lors d'un essai, été défectueux à l'égard de polyubiquitylation HIF. Deuxièmement, l'activité suppresseur de tumeur VHL peut être neutralisé par des peptides qui se lient au domaine VHL. Ces deux observations suggèrent que HIF, ou peut-être une certaine autre substrat reconnu par le domaine, est une cible importante VHL. L'importance de HIF en soi à l'égard de la carcinogenèse rénale est soulignée par la constatation qu'une variante HIF1 qui échappe à la reconnaissance par la maladie de VHL peut remplacer VHL l'activité suppresseur de tumeur in vitro, tandis qu'une semblable HIF2 variante peut remplacer VHL l'activité suppresseur de tumeur in vivo. Ainsi, dans le cadre d'un carcinome à cellules rénales, l'inhibition de HIF est nécessaire pour la suppression tumorale par la maladie de VHL.

Mais comment fonctionne ce lien pour BHD? Weppler et al (2008) a utilisé un FLCN stable knock-down dans le modèle in vitro pour montrer que les patients peuvent avoir BHD aberrante activité HIF2 et Kim et al (2006) réalisé l'examen histopathologique des échantillons de tumeurs de patients et montré que l'expression de HIF a été grandement améliorée et ces tumeurs suggérant que la fonction folliculine aberrante est associée à HIF régulation à la hausse. Ces résultats suggèrent que le développement de la peau et les tumeurs du rein dans BHD peut procéder à un mécanisme de HIF-dépendant et certainement mérite une enquête plus approfondie!

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