Un rôle pour FNIP1 dans le développement des cellules B

Folliculine protéine interagissant avec une ( FNIP1 ) a été identifié en 2006 par Baba et al. comme protéine qui interagit avec l'extrémité C-terminale de FLCN. Bien que la fonction de FNIP1 est inconnue, la protéine a également été trouvé pour interagir avec et être phosphorylée par l'AMPK , une enzyme impliquée dans l'homéostasie énergétique cellulaire. Une étude récente de Park et al. (2012) a identifié un rôle pour FNIP1 en développement des lymphocytes B.

Les auteurs ont utilisé un écran de mutagenèse éthylnitrosourée (FRA) pour identifier les gènes impliqués dans le développement des cellules immunes. Un pedigree des souris, qui avait une absence de lymphocytes B, a été trouvé pour avoir une délétion dans le gène FNIP1. Le FNIP1 souris ^{- / -} avaient plusieurs phénotypes supplémentaires, y compris des modifications dans le muscle squelettique, l'augmentation de la teneur en glycogène hépatique et une cardiomyopathie hypertrophique. Chez les souris de type sauvage, FNIP1 a été jugée hautement exprimé dans de nombreux tissus et à un niveau égal au cours du développement des cellules B.

Perte de FNIP1 semble arrêter le développement des cellules B au stade de cellules pré-B. Cela a été étudié plus loin et les auteurs ont constaté le bloc de se produire lors du passage de grandes cellules pré-B à petites cellules pré-B FNIP1 ^{- / -} cellules pré-B ne présentaient aucune anomalie dans la division cellulaire;. Donc que la maturation de la cellule B a été inhibée. Le développement des cellules B a été sauvé par l'expression rétroviral de FNIP1, confirmant FNIP1 est directement responsable du phénotype observé.

Pour identifier la cause de cette inhibition du développement des cellules B, les niveaux d'expression des gènes ont été comparés entre FNIP1 ^{- / -} et les souris de type sauvage en utilisant la technologie des puces à ADN. Par rapport au type sauvage, plus de 500 gènes ont été exprimés de manière différentielle dans FNIP1 ^{- / -} souris. La majorité de ces gènes sont impliqués dans le métabolisme cellulaire et la biogenèse mitochondriale, et en particulier, il ya eu une augmentation de l'expression de PGC1 α et β PGC1 (qui sont des régulateurs de l'oxydation des acides gras). Ces souris ont également eu une augmentation du nombre de mitochondries et une augmentation de phospho-S6 protéine ribosomique (S6R), une cible en aval de mTORC1, ce qui suggère une augmentation de mTOR métabolisme médiée.

En outre, l'effet de FNIP1 perte sur l'AMPK signalisation dans les cellules pré-B a été étudié et on a vu que la phosphorylation de la mTORC1 composante Raptor par AMPK était inchangée. Toutefois, lorsque activation de l'AMPK dans les cellules pré-B de type sauvage inhibe la phosphorylation de S6R, suggérant une diminution de la fonction de la protéine mTOR, en FNIP1 ^{- / -} cellules pré-B, l'activation de l'AMPK n'a pas réussi à inhiber cette phosphorylation. Ces résultats suggèrent que FNIP1 n'est pas nécessaire pour l'activation de l'AMPK, mais il est important pour l'AMPK inhibe mTOR d'.

Les auteurs suggèrent que FNIP1 résultats de perte d'un déficit de nutriments et d'énergie et que le rôle de FNIP1 dans les cellules B pourrait être d'aider à maintenir l'homéostasie métabolique. Quand FNIP1 est perdue, l'homéostasie est dérégulée et le développement des cellules B est arrêté en réponse à un stress nutritif. Il serait intéressant d'étudier le rôle de FNIP1 dans le syndrome de BHD et la fonction de son interaction avec FLCN. Est-ce FNIP1 ont également un rôle à jouer dans la régulation du métabolisme dans le syndrome de BHD? On sait que le métabolisme et la biogenèse mitochondriale sont dérégulées dans BHD ( Preston et al, 2011. ; . Klomp et al, 2010 ). Peut-être une dérégulation de FNIP1, par la perte de FLCN, pourraient contribuer à ces effets cellulaires observées et les symptômes de la BHD.

• Park H, K Staehling, Tsang M, Appleby MW, Brunkow ME, Margineantu D, Hockenbery DM, Habib T, Liggitt HD, Carlson G, & Iritani BM (2012). Perturbation des FNIP1 révèle un point de contrôle métabolique contrôle le développement des lymphocytes B Immunity, 36 (5), 769-81 PMID:. 22608497

• Baba M, Hong SB, Sharma N, Warren MB, Nickerson ML, Iwamatsu A, D Esposito, Gillette WK, Hopkins 3ème RF, Hartley JL, Furihata M, S Oishi, Zhen W, Burke TR Jr, Linehan WM, Schmidt LS, & Zbar B (2006). Folliculine codée par le gène BHD interagit avec une protéine de liaison, FNIP1 et AMPK, et est impliqué dans l'AMPK et de signalisation mTOR Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique, 103 (42) 15552-7 PMID.: 17028174

• JA Klomp, Petillo D, Niemi NM, Dykema KJ, Chen J, Yang XJ, Sääf A, Zickert P, M Aly, Bergerheim U, Nordenskjöld M, Gad S, S Giraud, Denoux Y, Yonneau L, Méjean A, Vasiliu V , Richard S, MacKeigan JP, Teh BT, et Furge KA (2010). Tumeurs rénales Birt-Hogg-Dubé sont génétiquement distinct des autres néoplasies rénales et sont associés à une régulation de l'expression du gène mitochondrial BMC Genomics médicaux, 3 PMID:. 21162720

• Preston RS, Philp A, T Claessens, Gijezen L, Dydensborg AB, Dunlop EA, Harper KT, Brinkhuizen T, Menko FH, Davies DM, Terre SC, Pause A, Baar K, van Steensel MA, & Tee RA (2011). Absence du produit du gène Birt-Hogg-Dubé est associée à une augmentation hypoxia-inducible factor activité transcriptionnelle et une perte de flexibilité métabolique Oncogene, 30 (10), 1159-1173 PMID:. 21057536

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