Un rôle pour FNIP1 dans le développement des cellules B

Folliculine-interacting protein 1 (FNIP1) a été identifié en 2006 par Baba et al., Comme une protéine qui interagit avec l'extrémité C-terminale de FLCN. Bien que la fonction de FNIP1 est inconnue, la protéine a également été trouvé pour interagir avec et d'être phosphorylé par l'AMPK, une enzyme impliquée dans l'homéostasie énergétique cellulaire. Un article récent de Park et al. (2012) a maintenant identifié un rôle pour FNIP1 dans le développement des lymphocytes B.

Les auteurs ont utilisé un (FRA) écran de mutagenèse éthylnitrosourée pour identifier les gènes impliqués dans le développement des cellules immunitaires. Un pedigree de souris, qui avait une absence de lymphocytes B, a été trouvé avoir une délétion dans le gène FNIP1. Le FNIP1 - / - souris avait plusieurs phénotypes supplémentaires, y compris des modifications dans le muscle squelettique, l'augmentation de la teneur en glycogène du foie et de la cardiomyopathie hypertrophique. Chez les souris de type sauvage, FNIP1 a été trouvé à être fortement exprimé dans de nombreux tissus et à un niveau égal au cours du développement des cellules B.

Perte de FNIP1 semblait stopper le développement des cellules B au stade de cellule pré-B. Ceci a été étudié plus loin et les auteurs ont trouvé le bloc de se produire lors de la transition à partir de grandes cellules pré-B à petites cellules pré-B FNIP1 - / - cellules pré-B montrent pas de défauts dans la division cellulaire. donc seulement la maturation de la cellule B a été inhibée. Le développement des cellules B a été secouru par expression retroviral de FNIP1, confirmant FNIP1 est directement responsable de la phénotype observé.

Pour identifier la cause de cette inhibition du développement des cellules B, les niveaux d'expression des gènes ont été comparées entre FNIP1 - souris de type sauvage et en utilisant la technologie des puces à ADN - /. Par rapport au type sauvage, plus de 500 gènes ont été exprimés de manière différentielle dans FNIP1 souris - / -. La majorité de ces gènes ont été impliqués dans le métabolisme cellulaire et la biogenèse mitochondriale, et en particulier, il y avait une augmentation de l'expression de PGC1 α et β PGC1 (qui sont des régulateurs de l'oxydation des acides gras). Ces souris avaient aussi augmenté le nombre de mitochondries et une augmentation de phospho-S6 protéine ribosomique (S6R), une cible en aval de mTORC1, suggérant une augmentation de mTOR métabolisme médiée.

En outre, l'effet de la perte FNIP1 sur la signalisation de l'AMPK dans des cellules pré-B a été étudiée et il a été considéré que la phosphorylation de la mTORC1 composant Raptor par l'AMPK était inchangée. Toutefois, lorsque l'activation de l'AMPK dans les cellules pré-B de type sauvage inhibe la phosphorylation de S6R, suggérant une diminution de la fonction de la protéine mTOR, dans FNIP1 - / - cellules pré-B, activation de l'AMPK échoué à inhiber cette phosphorylation. Ces résultats suggèrent que FNIP1 est pas requise pour l'activation de l'AMPK, mais il est important pour inhiber mTOR AMPK à.

Les auteurs suggèrent que les résultats de perte FNIP1 à un déficit de nutriments et de l'énergie et que le rôle de FNIP1 dans les cellules B pourrait être d'aider à maintenir l'homéostasie métabolique. Lorsque FNIP1 est perdue, l'homéostasie est dérégulée et le développement des cellules B est arrêté en réponse au stress nutriments. Il serait intéressant d'étudier le rôle de FNIP1 dans le syndrome de BHD et la fonction de son interaction avec FLCN. Ne FNIP1 ont également un rôle à jouer dans la régulation du métabolisme dans le syndrome de BHD? On sait que le métabolisme et la biogenèse mitochondriale sont dérégulée dans BHD (Preston et al., 2011; Klomp et al., 2010). Peut-être que la dérégulation de FNIP1, par la perte de FLCN, pourrait contribuer à ces effets cellulaires et les symptômes observés de BHD.

  • Parc H, Staehling K, M Tsang, Appleby MW, Brunkow ME, Margineantu D, Hockenbery DM, Habib T, Liggitt HD, Carlson G, & Iritani BM (2012). Perturbation des FNIP1 révèle un point de contrôle métabolique contrôler le développement des lymphocytes B Immunité, 36 (5), 769-81 Revue:. 22608497
  • Baba M, Hong SB, Sharma N, Warren MB, Nickerson ML, Iwamatsu A, Esposito D, Gillette WK, 3e Hopkins RF, Hartley JL, Furihata M, Oishi S, Zhen W, Burke TR Jr, Linehan WM, Schmidt LS, & Zbar B (2006). Folliculine codée par le gène de BHD interagit avec une protéine de liaison, FNIP1 et AMPK, et est impliqué dans l'AMPK et la signalisation de mTOR Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique, 103 (42), 15552-7 Revue.: 17028174
  • JA Klomp, Petillo D, Niemi NM, Dykema KJ, Chen J, Yang XJ, Sääf A, Zickert P, Aly M, Bergerheim U, Nordenskjöld M, Gad S, Giraud S, Denoux Y, Yonneau L, Méjean A, Vasiliu V , Richard S, JP MacKeigan, Teh BT, et Furgé KA (2010). . Tumeurs rénales Birt-Hogg-Dubé sont génétiquement distinct des autres néoplasies rénales et sont associés à la régulation de l'expression du gène mitochondrial BMC Genomics médicaux, 3 PMID: 21162720
  • Preston RS, Philp A, Claessens T, Gijezen L, Dydensborg AB, Dunlop EA, Harper KT, Brinkhuizen T, Menko FH, Davies DM, de terres LC, PAUSE A, Baar K, van Steensel MA, & Tee AR (2011). L'absence du produit de gène Birt-Hogg-Dubé est associée à une activité accrue facteur de transcription inductible par l'hypoxie et une perte de flexibilité métabolique Oncogene, 30 (10), 1159-1173 PMID:. 21057536
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