Caractérisation du locus de susceptibilité RCC sur le chromosome 11

Un blog de ​​Janvier de l'année dernière a décrit un papier par Purdue et al. (2011) dans lequel une étude d'association pangénomique (GWAS) a identifié deux carcinome à cellules rénales (RCC) la sensibilité de loci dans HIF2 α (sur le chromosome 2) et un non caractérisés région intergénique (sur le chromosome 11). Une étude récente utilisant VHL cellules RCC déficient a pris ce travail plus loin en montrant que cette région intergénique contient un certain nombre de HIF2α et HIF1β sites de liaison au sein d'un activateur jusqu'alors inconnue de D1 cycline expression ( Schödel et al., 2012 ).

Utilisation immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) avec séquençage à haut débit, Schödel et al. (2012) ont détecté des sites de liaison HIF2α et HIF1β sur le chromosome 11 dans la lignée de cellules VHL défectueux 786-O RCC (mais pas dans le pVHL positif MCF-7 lignée cellulaire de cancer du sein). ChIP par PCR quantitative (ChIP-qPCR) a confirmé cette liaison dans le tissu RCC humaine, et l'hypoxie (HRE éléments de réponse) ont également été identifiés dans cette région.

Ce locus de susceptibilité intergénique RCC ne possède pas les caractéristiques d'un promoteur du gène. En conséquence, un certain nombre d'expériences ont été réalisées pour voir si elle était un activateur transcriptionnel. Isolation assistée formaldéhyde d'éléments de régulation a montré que cette région avait réduit l'occupation des nucléosomes dans les cellules 786-S (mais pas dans les cellules MCF-7). De même, ChIP-qPCR démontré que ce lieu avait une variété de marques épigénétiques qui sont caractéristiques des amplificateurs actifs (et non les promoteurs) exclusivement dans les cellules 786-O. En outre, ChIP-qPCR dans ces cellules a montré que ce lieu a de faibles niveaux de l'ARN polymérase II , qui catalyse la transcription d'ADN à des promoteurs. Enfin, l'expression d'un gène rapporteur a été également améliorée par ces séquences, et cet effet a été abrogée lorsque les HRE ont été mutés. Au total, ces résultats suggèrent que le locus de susceptibilité chromosome 11 RCC contient une transcription activateur de HIF-dépendante.

D'autres expériences ont montré que la liaison de HIF et de l'accessibilité de l'ADN était absent d'une variété de lignées cancéreuses et non cancéreuses cellules qui exprimaient VHL de type sauvage, mais a été présente dans toutes les lignées cellulaires déficientes en VHL testés. En outre, l'analyse de l'expression du génome dans des tumeurs rénales et les cellules 786-S a identifié le gène CCND1 proximité (qui code pour la cycline D1) en tant que gène de HIF-régulé sur le chromosome 11. Haute résolution hybridation in situ fluorescente et le chromosome conformation capture dans démontré que l'activateur de HIF-la liaison et le promoteur de CCND1 associées physiquement dans les cellules 786-S (mais pas dans les cellules MCF-7). Ces résultats suggèrent que le locus de susceptibilité chromosome 11 est une cellule spécifique d'un type à longue portée enhancer du gène de la cycline D1.

Les auteurs ont également vu que les différents polymorphismes dans cette région affectent l'accessibilité de l'ADN et la liaison de HIF2α, HIF1β et l'ARN polymérase II. Par conséquent, ces variations de séquence peuvent conduire à l'expression différentielle de la cycline D1, qui offre un mécanisme potentiel pour les effets de susceptibilité observée dans cette région.

Compte tenu du lien entre la signalisation de HIF et le syndrome de BHD ( Preston et al., 2010 ), une GWAS pourrait découvrir RCC même sensibilité loci qui sont spécifiques aux cellules FLCN déficientes. En particulier, les liens potentiels entre FLCN, la voie de HIF et le contrôle du cycle cellulaire pourraient nous aider à comprendre davantage les phénotypes observés dans le syndrome tumorigènes BHD.

  • Preston RS, Philp A, T Claessens, Gijezen L, Dydensborg AB, Dunlop EA, Harper KT, Brinkhuizen T, Menko FH, Davies DM, Terrain SC, Pause A, Baar K, van Steensel MA, et T-AR (2011). Absence du produit du gène Birt-Hogg-Dubé est associée à une augmentation hypoxia-inducible facteur d'activité de la transcription et une perte de flexibilité métabolique Oncogene, 30 (10), 1159-1173 PMID:. 21057536
  • Purdue MP, Johansson M, Zelenika D, Toro JR, Scelo G, Moore LE, Prokhortchouk E, Wu X, Kiemeney LA, Gaborieau V, Jacobs KB, Chow WH, Zaridze D, Matveev V, Lubinski J, J Trubicka, Szeszenia- Dabrowska N, Lissowska J, Rudnai P, Fabianova E, Bucur A, Bencko V, Foretova L, Janout V, Boffetta P, Colt JS, Davis FG, Schwartz KL, Banques RE, Selby PJ, Harnden P, Berg CD, Hsing AW , Grubb RL 3, Boeing H, Vineis P, Clavel-Chapelon F, Palli D, Tumino R, Krogh V, S Panico, Duell EJ, JR Quirós, Sanchez MJ, Navarro C, Ardanaz E, M Dorronsoro, Khaw KT, Allen NE, Bueno-de-Mesquita HB, Peeters PH, Trichopoulos D, Linseisen J, Ljungberg B, Overvad K, Tjønneland A, Romieu I, Riboli E, Mukeria A, Shangina O, Stevens VL, Thun MJ, Diver WR, Gapstur SM , Pharoah PD, Easton DF, Albanes D, Weinstein SJ, Virtamo J, L Vatten, Hveem K, Njolstad Je Dis-GS, Stoltenberg C, R Kumar, Koppova K, Cussenot O, S Benhamou, Oosterwijk E, Vermeulen SH, Aben KK, van der Marel SL, Ye Y, Bois CG, Pu X, Mazur AM, Boulygina ES, Chekanov NN, Foglio M, Lechner D, Gut I, S Heath, Blanche H, Hutchinson A, Thomas G, Wang Z, Yeager M, Fraumeni JF Jr, Scriabine KG, McKay JD, Rothman N, Chanock SJ, Lathrop M, et Brennan P (2011). Étude d'association pangénomique de carcinome rénal identifie deux locus de susceptibilité sur 2p21 et 11q13.3 Nature genetics, 43 (1), 60-5 PMID:. 21131975
  • Schödel J, Bardella C, Sciesielski LK, Brown JM, Pugh CW, Boucle V, Tomlinson IP, Ratcliffe PJ, et Mole DR (2012). Variants génétiques communs au 11q13.3 rénale susceptibilité au cancer locus liaison de HIF à un activateur de la cycline D1 expression génétique de la nature, 44 (4), 420-5 PMID influence:. 22406644

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