Caractérisation du locus de susceptibilité RCC sur le chromosome 11

Un billet de blog de ​​Janvier de l'année dernière a décrit un papier par Purdue et al. (2011) dans lequel une étude d'association pangénomique (GWAS) a identifié deux carcinome à cellules rénales (RCC) loci de susceptibilité dans HIF2 α (sur le chromosome 2) et un non caractérisés région intergénique (sur le chromosome 11). Une étude récente utilisant VHL cellules déficientes RCC a pris ce travail plus loin en montrant que cette région intergénique contient un certain nombre de HIF2α et HIF1β sites de liaison dans un activateur jusque-là inconnue de la cycline D1 expression ( Schödel et al., 2012 ).

Utilisation immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) avec le séquençage à haut débit, Schödel et al. (2012) a détecté des sites sur le chromosome 11 HIF2α et HIF1β obligatoire dans la lignée cellulaire 786-O RCC VHL défectueux (mais pas dans le pVHL positif MCF-7 cancer du sein de la lignée cellulaire). ChIP par PCR quantitative (ChIP-qPCR) a confirmé cette liaison dans le tissu RCC humaine, et des éléments de réponse à l'hypoxie (HRE) ont également été identifiés dans cette région.

Ce locus de susceptibilité intergénique RCC n'a pas les caractéristiques d'un promoteur du gène. En conséquence, un certain nombre d'expériences ont été menées pour déterminer si elle était un activateur transcriptionnel. Isolation assistée formaldéhyde d'éléments de régulation a montré que cette région avait réduit l'occupation des nucléosomes dans les cellules 786-S (mais pas dans les cellules MCF-7). De même, ChIP-qPCR démontré que ce lieu avait une variété de marques épigénétiques qui sont caractéristiques des amplificateurs actifs (et non les promoteurs) exclusivement dans les cellules 786-O. En outre, ChIP-qPCR dans ces cellules ont montré que ce lieu avait de faibles niveaux de l'ARN polymérase II , qui catalyse la transcription d'ADN à des promoteurs. Enfin, l'expression d'un gène rapporteur a été également améliorée par ces séquences, et cet effet a été abrogée lorsque les HRE ont été mutés. Au total, ces résultats suggèrent que le locus de susceptibilité chromosome 11 RCC contient un activateur de transcription HIF-dépendante.

D'autres expériences ont montré que la liaison de HIF et l'accessibilité de l'ADN était absent d'une variété de lignées cancéreuses et non cancéreuses cellules qui expriment VHL de type sauvage, mais était présente dans toutes les lignées cellulaires déficientes en VHL testés. En outre, l'analyse de l'expression du génome entier dans des tumeurs rénales et les cellules 786-S a identifié le gène à proximité de CCND1 (qui code pour la cycline D1) en tant que gène de HIF-régulé sur le chromosome 11 de haute résolution hybridation in situ fluorescente et le chromosome conformation capture en évidence que l'activateur de HIF-contraignant et le promoteur de CCND1 associé physiquement dans les cellules 786-S (mais pas en cellules MCF-7). Ces résultats suggèrent que le locus de susceptibilité chromosome 11 est une cellule spécifique d'un type à longue portée activateur du gène de la cycline D1.

Les auteurs ont également vu que les différents polymorphismes dans cette région affectent l'accessibilité de l'ADN et la liaison de HIF2α, HIF1β et l'ARN polymérase II. Par conséquent, ces variations de séquence peuvent conduire à l'expression différentielle de la cycline D1, qui offre un mécanisme potentiel pour les effets de susceptibilité observée dans cette région.

Compte tenu du lien entre la signalisation de HIF et le syndrome de BHD ( Preston et al., 2010 ), une GWAS pourrait permettre de découvrir RCC même sensibilité loci qui sont spécifiques aux cellules FLCN déficientes. En particulier, les liens potentiels entre FLCN, le contrôle du cycle de la voie de HIF et cellules pourraient nous aider à mieux comprendre les phénotypes tumorigènes observés dans le syndrome de BHD.

  • Preston RS, Philp A, T Claessens, Gijezen L, Dydensborg AB, Dunlop EA, Harper KT, Brinkhuizen T, Menko FH, Davies DM, de terres LC, Pause A, Baar K, van Steensel MA, & T AR (2011). Absence du produit du gène de Birt-Hogg-Dubé est associée à une augmentation d'activité de facteur de transcription inductible par l'hypoxie et une perte de flexibilité métabolique Oncogene, 30 (10), de 1159 à 1173 Revue:. 21057536
  • Purdue MP, Johansson M, Zelenika D, Toro JR, Scelo G, Moore LE, Prokhortchouk E, Wu X, Kiemeney LA, Gaborieau V, Jacobs KB, Chow WH, Zaridze D, Matveev V, Lubinski J, J Trubicka, Szeszenia- Dabrowska N, Lissowska J, Rudnai P, Fabianova E, Bucur A, Bencko V, Foretova L, Janout V, Boffetta P, Colt JS, Davis FG, Schwartz KL, Banques RE, Selby PJ, Harnden P, Berg CD, Hsing AW , Grubb RL 3, Boeing H, Vineis P, Clavel-Chapelon F, Palli D, Tumino R, Krogh V, S Panico, Duell EJ, JR Quirós, Sanchez MJ, Navarro C, Ardanaz E, M Dorronsoro, Khaw KT, Allen NE, Bueno-de-Mesquita HB, Peeters PH, Trichopoulos D, Linseisen J, Ljungberg B, Overvad K, Tjønneland A, Romieu I, Riboli E, Mukeria A, Shangina O, Stevens VL, Thun MJ, Diver WR, Gapstur SM , Pharoah PD, Easton DF, Albanes D, Weinstein SJ, Virtamo J, L Vatten, Hveem K, Njølstad je, dites-GS, Stoltenberg C, R Kumar, Koppova K, Cussenot O, S Benhamou, Oosterwijk E, Vermeulen SH, Aben KK, van der Marel SL, Ye Y, Bois CG, Pu X, Mazur AM, Boulygina ES, Chekanov NN, Foglio M, D Lechner, je Gut, Heath S, Blanche H, Hutchinson A, G Thomas, Wang Z, Yeager M, Fraumeni JF Jr, Skryabin KG, McKay JD, Rothman N, Chanock SJ, Lathrop M, et Brennan P (2011). Étude d'association pangénomique de carcinome à cellules rénales identifie deux loci de susceptibilité sur 2p21 et 11q13.3 génétique de la nature, 43 (1), 60-5 Revue:. 21131975
  • Schödel J, Bardella C, Sciesielski LK, Brown JM, Pugh CW, Boucle V, Tomlinson IP, Ratcliffe PJ, et Mole DR (2012). Variants communs génétiques au 11q13.3 rénale locus de susceptibilité du cancer de liaison de HIF à un activateur de l'expression de la cycline D1 influence de la génétique de la nature, 44 (4), 420-5 PMID:. 22406644

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