Apoptose FLCN-FNIP2-AMPK et MNU induite

Protéines de réparation d'ADN semblent jouer un rôle important à la fois dans le développement et la progression du carcinome à cellules rénales, comme cela a été discuté dans de précédents articles du blog de ​​2010 et 2011 . Ces protéines sont responsables de la réparation des lésions de l'ADN provoquées par une large gamme d'agents, tels que la N-méthyl-N-nitroso-urée (MNU) chimique d'alkylation. Lorsque l'ADN endommagé ne peut pas être réparé, les cellules sont éliminées par apoptose pour empêcher la propagation des lésions potentiellement délétères. Ce processus est d'un intérêt particulier pour le syndrome de BHD comme Komori et al. (2009) ont constaté que MAPO1 (ce qui est communément connu comme FNIP2) est impliqué dans l'apoptose induite par l'UAF. Cette constatation a été prise à la suite de travaux dans le même laboratoire qui suggère que FLCN et AMPK , en plus de FNIP2 , sont également liés à l'induction de l'apoptose par MNU ( Lim et al., 2011 ).

Des expériences de co-immunoprécipitation en utilisant la souris YT102 Gestion - / - cellules, qui manquent de l'enzyme MGMT que les réparations de l'ADN alkylée, a confirmé que FNIP2 interagit avec deux FLCN et AMPK. Les auteurs ont ensuite montré que siRNA knockdown de FLCN et AMPKα dans cette lignée cellulaire a supprimé leur réponse apoptotique de MNU par rapport aux témoins siARN. Ils ont ensuite utilisé le composé C (un inhibiteur spécifique de l'AMPK) pour montrer qu'il a également supprimé l'apoptose induite par l'UAF par rapport aux cellules non traitées YT102. AMPK est habituellement activé après traitement MNU, qui est associée à une augmentation du niveau de phosphorylation AMPKα. Cependant, moins de cette activation a été observée après un traitement composé de C.

Ce résultat a été étudiée plus en traitant les cellules avec YT102 MNU, et d'évaluer les niveaux de phosphorylation AMPKα plus de 72 heures. Ici, Lim et al. (2011) a vu que les niveaux de phosphorylation AMPKα progressivement augmenté au fil du temps, mais que cette augmentation a été abrogée par le knockdown de siRNA médiation de FLCN. En outre, KH101 Mgmt - / - + / - Fnip2. Cellules, qui ont été montrés pour être résistantes à l'apoptose induite par MNU Komori et al (2009), ont également montré aucune augmentation de AMPKα phosphorylée après traitement MNU.

Pour confirmer que l'activation de l'AMPK est impliquée dans l'induction de l'apoptose, la AICAR (un activateur spécifique de l'AMPK) a été ajouté à YT102 et KH101 cellules. Ce traitement a augmenté les niveaux de phosphorylation AMPKα, ainsi que la quantité de mort cellulaire détectée par coloration au bleu trypan dans YT102 cellules. Cependant, aucun de ces augmentations ont été observées dans les cellules de FNIP2-KH101 défectueux après le traitement. Pour voir si cette mort cellulaire est due à l'apoptose, la dépolarisation de la membrane mitochondriale (qui est connu pour se produire au cours de l'apoptose) a été mesurée dans ces cellules, et il pourrait être considéré que cette dépolarisation a eu lieu dans les YT102 cellules (mais pas les cellules KH101) après l'addition de AICAR. Des résultats similaires ont été obtenus avec les cellules traitées avec YT102 AICAR et FLCN-siRNA, où moins de la mort cellulaire, la dépolarisation de la membrane mitochondriale et AMPKα phosphorylation n'a été observée par rapport aux témoins siARN.

Ensemble, ces résultats suggèrent que FLCN FNIP2 et jouent un rôle dans l'activation de l'AMPK et l'induction de l'apoptose par MNU. Cependant, le mécanisme exact par lequel cela se produit est encore inconnue, et l'élucidation de ce processus devrait nous aider à mieux comprendre la physiopathologie du syndrome de BHD.

  • Komori K, Takagi Y, Sanada M, Lim TH, Nakatsu Y, T Tsuzuki, Sekiguchi M & M Hidaka (2009). Une nouvelle protéine, MAPO1, qui fonctionne dans l'apoptose déclenchée par la O6-méthylguanine mésappariement dans l'ADN Oncogene, 28 (8), 1142-1150 PMID:. 19137017
  • Lim TH, Fujikane R, S Sano, Sakagami R, Nakatsu Y, T Tsuzuki, Sekiguchi M & M Hidaka (2011). L'activation de l'AMP-activated protein kinase par MAPO1 et FLCN induit l'apoptose déclenchée par décalage de base alkylée dans l'ADN réparation de l'ADN PMID:. 22209521

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