Les microARN, l'autophagie et le carcinome à cellules claires à cellules rénales

La perte de VHL et la dérégulation ultérieure de signalisation de HIF sont connus pour jouer un rôle dans le développement de carcinome cellulaire claire à cellules rénales (ccRCC). Cependant, une étude récente de Mikhaylova et al. (2012) a suggéré que la perte de VHL dans ccRCC module également l'autophagie par l'action des microARN-204 (miR-204).

PSE sont de courtes molécules d'ARN qui peuvent réguler l'expression des gènes, et dans des échantillons de 128 ccRCC humain, il a été noté que miR-204 étaient significativement baissé par rapport aux témoins 114 rénaux normaux appariés. Niveaux de miR-204 étaient également faibles dans les 786-O et A498 lignées de cellules RCC VHL-nulle, et son expression a été induite sur la réintroduction de type sauvage VHL. Inversement, VHL shRNA knockdown dans les cellules VHL positif Caki-1 a conduit à une diminution de l'expression de miR-204. En outre, il y avait une corrélation positive significative entre miR-204 et VHL taux de protéines dans les reins humains normaux, ce qui renforce l'argument selon lequel VHL réglemente miR-204.

Dans les expériences de xénogreffes impliquant des cellules 786-O, une augmentation des niveaux de miR-204 a conduit à une diminution de la croissance de la tumeur et l'envahissement. D'autres études ont montré que miR-204 était significativement cytotoxiques pour les cellules en nutriments privé 786-O et A498, et que cet effet a été supprimé quand une forme mutante inactive de miR-204 a été utilisé. Cytotoxicité miR-204-dépendant a également été amoindrie lorsque les nutriments ont été réintroduits dans le milieu de culture, et cette constatation a amené les auteurs à étudier l'autophagie induite par la famine.

Par conséquent, il a été observé par microscopie électronique en transmission que l'augmentation de miR-204 dans des cellules 786-O conduit à une diminution du nombre de vésicules autophagiques observées. Ces vésicules ont également été mis au point plus petits et moins, par rapport aux témoins non traités. LC3-II est un marqueur de l'autophagie active, et l'utilisation de western blot et immunofluorescence, les niveaux de LC3B-II étaient également significativement plus faible dans les cellules 786-O et A498 traitées avec miR-204. analyse in silico identifié une liaison miR-204 site dans la région 3'UTR du LC3B, et lorsque ce site a été muté dans un dosage rapporteur de la luciférase, il était à l'abri de la répression par miR-204 (par opposition à l'UTR en 3 'de type sauvage de LC3B). En outre, une corrélation négative significative a été observée entre les taux de protéine dans les tumeurs LC3B ccRCC droits de miR-204 et, indiquant en outre que l'autophagie LC3B-dépendante peut être la cible directe de miR-204.

En utilisant des cellules 786-S et A498 dans des expériences de xénogreffe, shRNA knockdown de la croissance tumorale significativement inhibée LC3B par rapport à des contrôles shRNA. Il y avait aussi une corrélation positive significative entre les niveaux de LC3B et le grade tumoral dans les tumeurs de ccRCC humaines, miR-204 montre une relation négative significative. Ces résultats suggèrent que l'inhibition de miR-204 médiée par des autophagy peut supprimer le développement des ccRCC.

L'autophagie est un processus dans lequel la cellule peut recycler ses composants dans des conditions de carence en nutriments. Cependant, il peut également être renversé pendant la tumorigenèse, comme cela a été suggéré dans une autre étude par Parkhitko et al. (2011) (comme indiqué dans un précédent billet de blog ). Un processus similaire pourrait être en cours dans le syndrome de BHD, et pourrait-il être exploité pour développer des traitements de nouveaux?

  • Mikhaylova O, Y Stratton, le Hall D, E Kellner, Ehmer B, Drew AF, Gallo CA, Plas DR, Biesiada J, J Meller, et Czyzyk-Krzeska MF (2012). VHL réglementés miR-204 inhibe la croissance tumorale par l'inhibition de l'autophagie des LC3B médiation en carcinome rénal à cellules claires du cancer, 21 (4), 532-46 PMID:. 22516261
  • Parkhitko A, Myachina F, Morrison TA, Hindi KM, Auricchio N, Karbowniczek M, Wu JJ, Finkel T, Kwiatkowski DJ, Yu JJ, et Henske EP (2011). . Tumorigenèse dans la sclérose tubéreuse complexe est l'autophagie et p62/sequestosome 1 (SQSTM1) dépendant Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique, 108 (30), 12455-60 PMID: 21746920
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