Les microARN, autophagie et cellules claires carcinome rénal

La perte de VHL et de la dérégulation de la signalisation ultérieure HIF sont connus pour jouer un rôle dans le développement de carcinome cellulaire claire des cellules rénales (ccRCC). Cependant, une étude récente de Mikhaylova et al. (2012) a suggéré que la perte de VHL dans ccRCC module également l'autophagie par l'action des microARN-204 (miR-204).

PSE sont de courtes molécules d'ARN qui peuvent réguler l'expression des gènes, et dans des échantillons de 128 ccRCC humain, il a été noté que miR-204 niveaux ont été significativement diminués par rapport aux contrôles 114 rénaux normaux appariés. Niveaux de miR-204 étaient également faibles dans les 786-S et A498 RCC lignées cellulaires VHL-nulle, et son expression a été induite sur la réintroduction de type sauvage VHL. Inversement, VHL shRNA effet de choc dans les cellules de VHL positif Caki-1 a conduit à une diminution de l'expression miR-204. En outre, il y avait une corrélation positive significative entre les niveaux de protéine VHL miR-204 et dans les reins humains normaux, ce qui renforce l'argument selon lequel VHL réglemente miR-204.

Dans des expériences de xénogreffe impliquant des cellules 786-S, une augmentation des niveaux de miR-204 conduit à une diminution de la croissance tumorale et le caractère invasif. D'autres études ont montré que miR-204 était significativement cytotoxique aux cellules en nutriments privé 786-S et A498, et que cet effet a été aboli quand une forme mutante inactive de miR-204 a été utilisé. Cytotoxicité miR-204-dépendant a également été amoindrie lorsque les nutriments ont été réintroduits dans le milieu de culture, et cette constatation a amené les auteurs à enquêter sur l'autophagie induite famine.

Par conséquent, il a été observé par microscopie électronique en transmission que l'augmentation de miR-204 dans des cellules 786-O conduit à une diminution du nombre de vésicules autophagiques observés. Ces vésicules sont également plus petits et moins développés par rapport aux témoins non traités. LC3-II est un marqueur de l'autophagie actif, et lors de l'utilisation western blot et immunofluorescence, les niveaux de LC3B-II ont également été significativement plus faible dans 786-O cellules et A498 traitées avec miR-204. Dans l'analyse in silico identifiés lier un miR-204 site dans la 3'UTR de LC3B, et lorsque ce site a été muté dans un dosage rapporteur de luciférase, il est à l'abri de la répression par miR-204 (par opposition à l'UTR en 3 'de type sauvage de LC3B). En outre, une corrélation négative significative a été observée entre les niveaux de protéines LC3B miR-204 et dans les tumeurs humaines ccRCC, indiquant en outre que l'autophagie des LC3B-charge peut être la cible directe de miR-204.

Utilisation 786-S et les cellules A498 dans des expériences de xénogreffe, shRNA effet de choc de la croissance tumorale de LC3B inhibé de façon significative par rapport aux témoins shRNA. Il y avait aussi une corrélation positive significative entre les niveaux de LC3B et le grade tumoral dans les tumeurs de ccRCC humaines, miR-204 montrant une relation négative significative. Ces résultats suggèrent que l'inhibition miR-204-médiation de l'autophagie peut supprimer le développement de ccRCC.

L'autophagie est un processus dans lequel la cellule peut recycler ses composants dans des conditions de carence en nutriments. Cependant, il peut également être renversé lors de la tumorigenèse, comme cela a été suggéré dans une autre étude réalisée par Parkhitko et al. (2011) (comme indiqué dans un précédent billet de blog ). Un processus similaire pourrait avoir lieu dans le syndrome de BHD, et pourrait-il être exploité pour développer des traitements de nouveaux?

  • Mikhaylova O, Y Stratton, le Hall D, E Kellner, Ehmer B, Drew AF, Gallo CA, Plas DR, Biesiada J, J Meller, et CZYZYK-Krzeska MF (2012). VHL réglementés miR-204 supprime la croissance tumorale par l'inhibition de l'autophagie des LC3B médiation dans le carcinome à cellules claires du rein Cancer Cell, 21 (4), 532-46 PMID:. 22516261
  • Parkhitko A, Myachina F, Morrison TA, Hindi KM, Auricchio N, Karbowniczek M, Wu JJ, Finkel T, Kwiatkowski DJ, Yu JJ, & Henske EP (2011). . Tumorigenèse dans la sclérose tubéreuse complexe est l'autophagie et p62 / séquestosome 1 (SQSTM1) de dépendante Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique, 108 (30), 12455-60 PMID: 21746920
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