Les microARN, l'autophagie et le carcinome rénal à cellules claires

La perte de VHL et la dérégulation ultérieure de HIF signalisation sont connus pour jouer un rôle dans le développement du carcinome rénal à cellules claires (ccRCC). Cependant, une étude récente de Mikhaylova et al. (2012) a suggéré que la perte VHL dans ccRCC module également l'autophagie par l'action de micro-ARN-204 (miR-204).

Mirs sont des molécules d'ARN courts qui peuvent réguler l'expression des gènes, et 128 échantillons de ccRCC humaine, il a été noté que les niveaux de miR-204 ont été significativement diminué par rapport aux 114 contrôles appariés rein normal. Niveaux de miR-204 ont également été faible dans la VHL nul 786-O et A498 lignées de cellules RCC, et son expression a été induite sur la réintroduction de type sauvage VHL. Inversement, VHL shRNA knockdown dans les cellules VHL-positifs Caki-1 a conduit à une diminution de l'expression de miR-204. En outre, il y avait une corrélation positive significative entre les niveaux de protéines miR-204 et VHL dans les reins humains normaux, ce qui renforce l'argument selon lequel VHL régule miR-204.

Dans des expériences de xénogreffe impliquant des cellules 786-O, une augmentation des niveaux de miR-204 a entraîné une diminution de la croissance de la tumeur et le caractère invasif. D'autres études ont montré que miR-204 était significativement cytotoxique de nutriments privée 786-O et les cellules A498, et que cet effet a été aboli quand une forme mutante inactive de miR-204 a été utilisé. Cytotoxicité miR-204-dépendant a également été amoindrie lorsque les nutriments ont été réintroduits dans le milieu de culture, et cette constatation a incité les auteurs à étudier l'autophagie induite par la famine.

Par conséquent, il a été vu par microscopie électronique à transmission qu'une augmentation de miR-204 dans les cellules 786-O a conduit à une diminution du nombre de vésicules autophagiques observés. Ces vésicules sont également plus petits et moins développés par rapport aux témoins non traités. LC3-II est un marqueur de l'autophagie actif, et lorsque vous utilisez western blot et immunofluorescence, les niveaux de LC3B-II étaient également significativement plus faible chez 786-O et A498 cellules traitées avec miR-204. analyse in silico a identifié un miR-204 contraignant site dans le 3'UTR de LC3B, et lorsque ce site a été muté dans un essai de rapporteur de la luciférase, il était à l'abri de la répression par miR-204 (contrairement à la 3'UTR de type sauvage de LC3B). En outre, une corrélation négative significative a été observée entre les taux de protéines miR-204 et LC3B dans les tumeurs humaines ccRCC, indiquant en outre que l'autophagie LC3B-dépendante peut être une cible directe de miR-204.

Utiliser 786-O et les cellules A498 dans des expériences de xénogreffe, shRNA knockdown de LC3B inhibé de manière significative la croissance de tumeurs par rapport aux témoins shRNA. Il y avait également une corrélation positive significative entre les niveaux LC3B et le grade de la tumeur dans les tumeurs humaines ccRCC, avec miR-204 montre une relation négative significative. Ces résultats suggèrent que l'inhibition de miR-204-médiation de l'autophagie peut empêcher le développement de ccRCC.

L'autophagie est un processus dans lequel la cellule peut recycler ses composants dans des conditions de carence en nutriments. Cependant, il peut également être renversé pendant la tumorigenèse, comme cela a été suggéré dans une autre étude réalisée par Parkhitko et al. (2011) (comme indiqué dans un précédent billet de blog ). Un processus similaire pourrait se déroulera dans le syndrome de BHD, et pourrait-il être exploité afin de développer de nouveaux traitements?

• Mikhaylova O, Y Stratton, Hall D, E Kellner, Ehmer B, Drew AF, Gallo CA, Plas DR, Biesiada J, J Meller, et Czyzyk-Krzeska MF (2012). VHL-réglementé miR-204 inhibe la croissance tumorale par inhibition de l'autophagie LC3B médiation dans le carcinome rénal à cellules claires cellule cancéreuse, 21 (4), 532-46 PMID:. 22516261
• Parkhitko A, Myachina F, Morrison TA, Hindi KM, Auricchio N, Karbowniczek M, Wu JJ, Finkel T, Kwiatkowski DJ, Yu JJ, et Henske EP (2011). Tumorigenèse dans la sclérose tubéreuse de Bourneville est l'autophagie et p62/sequestosome 1 (SQSTM1) dépendant des Actes de l'Académie nationale des sciences des États-Unis d'Amérique, 108 (30), 12455-60 PMID:. 21746920

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