Une publication récente dans la revue PNAS ( Hasumi Y. et al, 2009. perte homozygote de BHD provoque une létalité embryonnaire précoce et le développement de tumeurs du rein à l'activation de mTORC1 et 2 ) soulève beaucoup de questions très intéressantes.
Le premier point important est la génération d'un modèle BHD hétérozygote souris knock-out qui se développe un phénotype tumoral rénale qui imite de près le phénotype chez les humains avec BHD. Précédent conditionnelles modèles BHD souris knockout n'ont pas affiché un phénotype qui ressemble à l'état clinique. Cela ne peut être une aubaine pour la recherche scientifique dans ce domaine depuis la tumorigenèse est un processus en plusieurs étapes nécessitant l'accumulation d'aberrations génétiques, d'avoir un modèle qui se développe de kystes rénaux hyperplasiques, par le biais de kystes complexes et puis en progressant vers les tumeurs solides, ne fournit pas seulement une preuve supplémentaire qu'il s'agit bien d'un processus en plusieurs étapes, mais fournit un outil inégalable permettant d'étudier ce processus.
Les auteurs ont comparé les tumeurs de la souris avec le modèle de l'homme des tumeurs BHD et a trouvé l'activation de la PI3K-AKT-mTOR voie à la fois, soutenir un rôle important pour cette voie dans le développement des reins hyperplasiques dans BHD. Fait intéressant, les auteurs supposent que FLCN peut post-traductionnelle de modifier les niveaux totaux de AKT in vivo puisque des concentrations plus élevées du total AKT ont été observés en résulte une augmentation des niveaux de phospho-AKT et l'activation des effecteurs en aval, quelque chose qui n'a pas été impliqué avant.
Une autre observation importante de cette étude est que les souris knock-out homozygotes BHD étaient embryonnaires mortelle et que cela a été causé par une perte de polarité cellulaire dans l'embryon en développement, résultant dans une cavité proamniotic malformé. Les auteurs suggèrent que, normalement, la polarité de ces tissus est contrôlée par LKB1 et AMPK et que chez ces souris nulles, l'inactivation de BHD conduit à une altération de la signalisation LKB1/AMPK entraînant une létalité embryonnaire. Ceci est une autre observation importante et ajoute à notre compréhension du rôle de la FLCN.
