Le rôle de HIF-2α dans le carcinome rénal

Hypoxie inducible factor (HIF) régule les processus clés au sein de la cellule et son dérèglement est impliqué dans le développement du carcinome à cellules rénales (RCC), y compris ceux associés à la maladie de VHL , HLRCC , TSC et aussi le syndrome de BHD . HIF est une cible thérapeutique potentielle pour RCC et des exemples d'inhibiteurs de HIF ont été décrits dans cette précédent le blog . Malgré cela, la régulation des HIF et son implication dans la tumorigenèse reste mal comprise.

Un article récent de Schietke et al. (2012) a étudié l'expression des sous-unités de HIF dans le rein humain et la contribution de chaque sous-unité rend vers la tumorigenèse. HIF est un facteur de transcription hétérodimère composé d'une HIF-β sous-unité soit lié à un HIF-1α ou une sous-unité HIF-2α sous-unité. Les deux sous-unités α sont réglementés par VHL mais ils contrôler la transcription de gènes différents, et ont des profils d'expression distincts dans les reins de rats ( Rosenberger et al., 2002 ). Auparavant, la sous-unité HIF-2α, plutôt que de HIF-1α, a été décrit comme la force motrice pour la tumorigenèse ( Raval et al., 2005 ).

Schietke et al. Immunohistochimie utilisé pour montrer que le schéma d'expression du HIF-1α et la protéine HIF-2α dans les reins humains correspondait à celle observée dans le rein de rat. Dans des conditions hypoxiques, HIF-1α a été exprimée exclusivement dans les cellules épithéliales tubulaires, tandis que HIF-2α a été exprimé dans les cellules interstitielles et glomérules. HIF-2α n'a jamais été vu dans les cellules tubulaires. Voir ce la page d'images décrivant l'emplacement des différents types de cellules dans le rein.

Les auteurs ont ensuite assommé VHL dans les cellules tubulaires de la souris et répété le profilage d'expression. Le profil d'expression de HIF-1α n'a pas changé, mais étonnamment, HIF-2α était maintenant fortement exprimé dans les cellules tubulaires, suggérant VHL spécifiquement réprime HIF-2α dans cette région. Un modèle de souris avec HIF-2α surexprimé dans les cellules tubulaires rénales a été utilisé pour étudier l'effet de cette expression. Ces souris avaient une insuffisance rénale, une fibrose et des kystes dans les reins, mais n'a pas développé RCC. Les auteurs suggèrent que HIF-2α surexpression peut être une première étape importante dans la tumorigenèse, mais il ne suffit pas d'induire RCC.

Les niveaux et l'activité de HIF-2α ont été étudiés dans le syndrome de BHD par Preston et al. (2011). Ici, les auteurs ont constaté aucun changement dans le niveau de HIF-2α après FLCN inactivation des protéines, mais ont connu une augmentation de son activité. Peut-être que cette augmentation de l'activité imite l'expression accrue dans les reins vu VHL déficient, les deux conduisant à un dysfonctionnement rénal. Malgré cela, Adams et al. (2011) et Ooi et al. (2011) ont récemment identifié un mécanisme de HIF-indépendant de développement de kystes dans HLRCC (décrite ici ). Il est clair que davantage de recherche est nécessaire pour comprendre pleinement le rôle de HIF dans RCC, y compris celle qui est associée avec le syndrome de BHD.

  • Schietke RE, Hackenbeck T, M Tran, Günther R, Klanke B, Warnecke CL, Knaup KX, Shukla D, C Rosenberger, Koesters R, S Bachmann, Betz P, G Schley, Schödel J, Willam C, T Winkler, Amann K , Eckardt KU, Maxwell P, & Wiesener MS (2012). Expression tubulaire rénale HIF-2α Nécessite inactivation de VHL et provoque la fibrose et des kystes PLoS ONE, 7 (1) Revue:. 22299048
  • Rosenberger C, Mandriota S, Jürgensen JS, Wiesener MS, Hörstrup JH, Frei U, Ratcliffe PJ, Maxwell PH, Bachmann S, & Eckardt KU (2002). Expression du facteur-1alpha inductible par l'hypoxie et -2alpha dans hypoxiques et de rat ischémique reins Journal de l'American Society of Nephrology:. JASN, 13 (7), 1721-1732 Revue: 12089367
  • Adam J, Hatipoglu E, L O'Flaherty, Ternette N, N Sahgal, Lockstone H, Baban D, E Nye, Stamp GW, Wolhuter K, M Stevens, Fischer R, P Carmeliet, Maxwell PH, Pugh CW, Frizzell N, Soga T, Kessler BM, El-Bahrawy M, Ratcliffe PJ, PJ & Pollard (2011). La formation de kystes rénaux chez les souris déficientes Fh1 est indépendante de la voie Hif / Phd:. Rôles pour fumarate dans KEAP1 succination et Nrf2 cellule de cancer de signalisation, 20 (4), 524-37 PMID: 22014577
  • Ooi A, Wong JC, Petillo D, Roossien D, Perrier-Trudova V, D Whitten, Min BW, Tan MH, Zhang Z, Yang XJ, Zhou M, Gardie B, Molinié V, Richard S, Tan PH, Teh BT, & Furgé KA (2011). Un antioxydant phénotype de réponse partagé entre héréditaires et sporadiques de type 2 de carcinome papillaire à cellules rénales cellule Cancer, 20 (4), 511-23 PMID:. 22014576
  • Preston RS, Philp A, T Claessens, Gijezen L, AB Dydensborg, Dunlop EA, Harper KT, Brinkhuizen T, Menko FH, Davies DM, Land SC, Pause A, Baar K, van Steensel MA, Tee & AR (2011). Absence du produit du gène de Birt-Hogg-Dubé est associée à une augmentation d'activité de facteur de transcription inductible par l'hypoxie et une perte de flexibilité métabolique Oncogene, 30 (10), 1159-1173 Revue:. 21057536
  • Raval RR, Lau KW, Tran MG, Sowter HM, Mandriota SJ, Li JL, Pugh CW, Maxwell PH, Harris AL, et Ratcliffe PJ (2005). Contrastant propriétés de l'hypoxie-inducible factor 1 (HIF-1) et HIF-2 von Hippel-Lindau-associé carcinome rénal Biologie moléculaire et cellulaire, 25 (13), 5675-86 Revue:. 15964822
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