Le rôle de HIF-2α dans le carcinome rénal

Hypoxie inducible factor (HIF) régule les processus clés au sein de la cellule et son dérèglement est impliqué dans le développement du carcinome à cellules rénales (CCR), y compris ceux associés à la maladie de VHL , HLRCC , TSC et aussi le syndrome de BHD . HIF est une cible thérapeutique potentielle pour RCC et des exemples d'inhibiteurs de HIF ont été décrits dans cette précédente le blog . Malgré cela, la régulation de HIF et son implication dans la tumorigenèse demeure mal comprise.

Un article récent de Schietke et al. (2012) a étudié l'expression des sous-unités de HIF dans le rein humain et la contribution chaque sous-unité rend vers la tumorigenèse. HIF est un facteur de transcription hétérodimère composé d'un HIF-β sous-unité soit lié à un HIF-1α ou une sous-unité HIF-2α sous-unité. Les deux sous-unités α sont réglementés par la maladie de VHL , mais ils contrôlent la transcription de gènes différents, et ont des profils d'expression distincts dans les reins de rats ( Rosenberger et al., 2002 ). Auparavant, la sous-unité HIF-2α, plutôt que de HIF-1α, a été décrit comme la force motrice de la tumorigenèse ( Raval et al., 2005 ).

Schietke et al. Immunohistochimie utilisée pour montrer que le schéma d'expression du HIF-1α et la protéine HIF-2α dans les reins humains correspondait à celle observée dans le rein de rat. Dans des conditions hypoxiques, HIF-1α a été exprimé exclusivement dans les cellules épithéliales tubulaires, tandis que HIF-2α a été exprimé dans les cellules interstitielles et les glomérules. HIF-2α n'a jamais été vu dans les cellules tubulaires. Voir ce la page d'images décrivant l'emplacement des différents types de cellules dans le rein.

Les auteurs ont ensuite assommé VHL dans les cellules tubulaires de la souris et répété le profilage d'expression. Le profil d'expression de HIF-1α n'a pas changé, mais étonnamment, HIF-2α est désormais fortement exprimé dans les cellules tubulaires, suggérant VHL spécifiquement réprime HIF-2α dans cette région. Un modèle de souris avec HIF-2α surexprimé dans les cellules tubulaires rénales a été utilisé pour étudier l'effet de cette expression. Ces souris ont altération de la fonction rénale, une fibrose et des kystes dans les reins, mais RCC ne s'est pas développée. Les auteurs suggèrent que la surexpression de HIF-2α peut être une première étape importante dans la genèse des tumeurs, mais ce n'est pas suffisant pour induire RCC.

Les niveaux et l'activité de HIF-2α ont été étudiés dans le syndrome de BHD par Preston et al. (2011). Ici, les auteurs ont constaté aucun changement dans le niveau de HIF-2α après FLCN inactivation des protéines, mais ont connu une augmentation de son activité. Peut-être que cette augmentation de l'activité imite l'expression accrue dans les reins vu VHL déficient, les deux conduisant à une insuffisance rénale. Malgré cela, Adams et al. (2011) et Ooi et coll. (2011) ont récemment identifié un mécanisme de HIF-indépendante de développement de kystes dans HLRCC (décrite ici ). Il est clair que davantage de recherches sont nécessaires pour comprendre pleinement le rôle de HIF dans RCC, y compris celle qui est associée avec le syndrome de BHD.

  • Schietke RE, Hackenbeck T, M Tran, Günther R, Klanke B, Warnecke CL, Knaup KX, Shukla D, C Rosenberger, Koesters R, Bachmann S, P Betz, Schley G, Schödel J, Willam C, T Winkler, Amann K , Eckardt KU, Maxwell P, et Wiesener MS (2012). Expression rénale tubulaire HIF-2α Nécessite VHL inactivation et les causes de la fibrose et des kystes PLoS ONE, 7 (1) Revue:. 22299048
  • Rosenberger C, Mandriota S, Jürgensen JS, Wiesener MS, Hörstrup JH, Frei U, Ratcliffe PJ, Maxwell PH, Bachmann S, et Eckardt KU (2002). L'expression du facteur-1alpha inductible par l'hypoxie et -2alpha dans hypoxiques et rat ischémique reins Journal de l'American Society of Nephrology. JASN, 13 (7), de 1721 à 1732 Revue: 12089367
  • Adam J, Hatipoglu E, L O'Flaherty, Ternette N, N Sahgal, Lockstone H, Baban D, E Nye, Stamp GW, Wolhuter K, M Stevens, Fischer R, Carmeliet P, Maxwell PH, Pugh CW, Frizzell N, Soga T, Kessler BM, El-Bahrawy M, Ratcliffe PJ, et Pollard PJ (2011). La formation de kystes rénaux chez les souris déficientes en Fh1 est indépendant de la voie Hif / Phd:. Rôles de fumarate de KEAP1 succination et Nrf2 cellule de cancer de signalisation, 20 (4), 524-37 PMID: 22014577
  • Ooi A, Wong JC, Petillo D, Roossien D, Perrier-Trudova V, D Whitten, Min BW, Tan MH, Zhang Z, Yang XJ, Zhou M, Gardie B, Molinié V, Richard S, Tan PH, Teh BT, & Furgé KA (2011). Un antioxydant phénotype de réponse partagé entre héréditaires et sporadiques de type 2 de carcinome papillaire à cellules rénales cellule Cancer, 20 (4), 511-23 PMID:. 22014576
  • Preston RS, Philp A, T Claessens, Gijezen L, Dydensborg AB, Dunlop EA, Harper KT, Brinkhuizen T, Menko FH, Davies DM, de terres LC, Pause A, Baar K, van Steensel MA, & T AR (2011). Absence du produit du gène de Birt-Hogg-Dubé est associée à une augmentation d'activité de facteur de transcription inductible par l'hypoxie et une perte de flexibilité métabolique Oncogene, 30 (10), de 1159 à 1173 Revue:. 21057536
  • Raval RR, Lau KW, Tran MG, Sowter HM, Mandriota SJ, Li JL, Pugh CW, Maxwell PH, Harris AL, et Ratcliffe PJ (2005). Contrastant propriétés de l'hypoxie-inducible factor 1 (HIF-1) et HIF-2 dans de von Hippel-Lindau associée carcinome à cellules rénales de biologie moléculaire et cellulaire, 25 (13), 5675-86 Revue:. 15964822
Contrairement à
Cette entrée a été publiée dans Blog BHD recherche . Marquer le permalien .

Laisser un commentaire

Votre adresse de messagerie ne sera pas publiée. Les champs obligatoires sont indiqués avec *

*

Vous pouvez utiliser ces balises et attributs HTML: <a href="" title=""> <abbr title=""> <acronym title=""> <b> <blockquote cite=""> <cite> <code> <del datetime=""> <em> <i> <q cite=""> <strike> <strong>