Le rôle de HIF-2α dans le carcinome rénal

Hypoxie inducible factor (HIF) régule les processus clés au sein de la cellule et son dérèglement est impliqué dans le développement du carcinome à cellules rénales (RCC), y compris ceux associés à la maladie de VHL , HLRCC , TSC et aussi le syndrome de BHD . HIF est une cible thérapeutique potentielle pour le RCC et des exemples d'inhibiteurs de HIF ont été décrits dans cette précédente le blog . Malgré cela, la régulation de HIF et son implication dans la tumorigenèse reste mal comprise.

Une étude récente de Schietke et al. (2012) a étudié l'expression des sous-unités de HIF dans le rein humain et la contribution chaque sous-unité fait vers la tumorigenèse. HIF est un facteur de transcription hétérodimère composé d'un HIF-β sous-unité liée soit à un HIF-1α ou une sous-unité HIF-2α sous-unité. Les deux sous-unités α sont réglementés par VHL mais ils contrôler la transcription de gènes différents, et ont des profils d'expression distincts dans les reins de rats ( Rosenberger et al., 2002 ). Auparavant, la sous-unité HIF-2α, plutôt que de HIF-1α, a été décrit comme la force motrice de la tumorigenèse ( Raval et al., 2005 ).

Schietke et al. Immunohistochimie occasion de montrer que le profil d'expression de HIF-1α la et HIF-2α protéine dans les reins humains correspondait à celle observée dans le rein de rat. Dans des conditions hypoxiques, HIF-1α a été exprimée exclusivement dans les cellules épithéliales tubulaires, tandis que HIF-2α a été exprimé dans les cellules interstitielles et les glomérules. HIF-2α n'a jamais été vu dans les cellules tubulaires. Voir ce la page d'images décrivant l'emplacement des différents types de cellules dans le rein.

Les auteurs ont ensuite assommé VHL dans les cellules tubulaires de souris et répété le profilage d'expression. Le profil d'expression de HIF-1α n'a pas changé, mais étonnamment, HIF-2α est désormais fortement exprimé dans les cellules tubulaires, suggérant VHL réprime spécifiquement HIF-2α dans cette région. Un modèle de souris avec HIF-2α surexprimé dans les cellules tubulaires rénales a été utilisé pour étudier l'effet de cette expression. Ces souris avaient une fonction rénale altérée, la fibrose et des kystes dans les reins, mais RCC n'a pas développé. Les auteurs suggèrent que la surexpression de HIF-2α peut être une première étape importante dans la tumorigenèse mais ce n'est pas suffisant pour induire RCC.

Les niveaux et l'activité de HIF-2α ont été étudiés dans le syndrome de BHD par Preston et al. (2011). Ici, les auteurs ont constaté aucun changement dans le niveau de HIF-2α après FLCN inactivation des protéines, mais ont connu une augmentation de son activité. Peut-être que cette augmentation de l'activité imite l'expression accrue vu dans les reins de VHL déficient, les deux conduisant à un dysfonctionnement rénal. Malgré cela, Adams et al. (2011) et Ooi et coll. (2011) ont récemment identifié un mécanisme de HIF-indépendante de développement de kystes dans HLRCC (décrite ici ). Il est clair que plus la recherche est nécessaire pour comprendre le rôle de HIF dans RCC, y compris celle qui est associée avec le syndrome de BHD.

  • Schietke RE, Hackenbeck T, M Tran, Günther R, Klanke B, Warnecke CL, Knaup KX, Shukla D, C Rosenberger, Koesters R, S Bachmann, Betz P, G Schley, Schödel J, Willam C, T Winkler, Amann K , Eckardt KU, Maxwell P, et Wiesener MS (2012). Tubulaire rénale expression de HIF-2α requis VHL inactivation et les causes de la fibrose et des kystes PLoS ONE, 7 (1) PMID:. 22299048
  • Rosenberger C, Mandriota S, Jürgensen JS, Wiesener MS, Hörstrup JH, Frei U, Ratcliffe PJ, Maxwell PH, Bachmann S, et Eckardt KU (2002). L'expression du facteur-1 alpha inductible par l'hypoxie et-2alpha hypoxique et reins de rats ischémiques Journal de la Société américaine de néphrologie. JASN, 13 (7), 1721-1732 PMID: 12089367
  • Adam J, Hatipoglu E, L O'Flaherty, Ternette N, N Sahgal, Lockstone H, Baban D, E Nye, Stamp GW, Wolhuter K, M Stevens, Fischer R, P Carmeliet, Maxwell PH, Pugh CW, Frizzell N, Soga T, Kessler BM, El-Bahrawy M, Ratcliffe PJ, et Pollard PJ (2011). La formation de kystes rénaux chez les souris déficientes en Fh1 est indépendante de la voie Hif / Phd: rôles pour fumarate KEAP1 succination et Nrf2 signalisation cellulaire du cancer, 20 (4), 524-37 PMID:. 22014577
  • Ooi A, Wong JC, Petillo D, Roossien D, Perrier-Trudova V, D Whitten, Min BW, Tan MH, Zhang Z, Yang XJ, Zhou M, Gardie B, Molinié V, Richard S, Tan PH, Teh BT, & Furge KA (2011). Un phénotype de réponse antioxydant partagé entre héréditaires et sporadiques de type 2 de carcinome papillaire à cellules rénales de cellules de cancer, 20 (4), 511-23 PMID:. 22014576
  • Preston RS, Philp A, T Claessens, Gijezen L, Dydensborg AB, Dunlop EA, Harper KT, Brinkhuizen T, Menko FH, Davies DM, Terrain SC, Pause A, Baar K, van Steensel MA, et T-AR (2011). Absence du produit du gène Birt-Hogg-Dubé est associée à une augmentation hypoxia-inducible facteur d'activité de la transcription et une perte de flexibilité métabolique Oncogene, 30 (10), 1159-1173 PMID:. 21057536
  • Raval RR, Lau KW, Tran MG, Sowter HM, Mandriota SJ, Li JL, Pugh CW, Maxwell PH, Harris AL, et Ratcliffe PJ (2005). . Contrastées propriétés de hypoxia-inducible factor 1 de biologie moléculaire et cellulaire (HIF-1) et HIF-2 dans le carcinome de von Hippel-Lindau associée rénale, 25 (13), 5675-86 PMID: 15964822
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