Hypoxia inducible factor (HIF) régule les processus clés à l'intérieur de la cellule et son dérèglement est impliqué dans le développement du carcinome à cellules rénales (RCC), y compris ceux qui sont associés avec VHL , HLRCC , TSC et aussi le syndrome de BHD . HIF est une cible thérapeutique potentielle pour le RCC et des exemples d'inhibiteurs de HIF ont été décrits dans cette précédente blogue . Malgré cela, la régulation de HIF et son implication dans la tumorigenèse reste mal comprise.
Une étude récente de Schietke et al. (2012) a étudié l'expression des sous-unités HIF dans le rein humain et la contribution de chaque sous-unité rend à la tumorigenèse. HIF est un facteur de transcription hétérodimère composé d'un HIF-β sous-unité lié soit à un HIF-1α ou une sous-unité HIF-2α sous-unité. Les deux sous-unités α sont régis par VHL mais ils contrôler la transcription de gènes différents et ont des profils d'expression distincts dans les reins de rats ( Rosenberger et al., 2002 ). Auparavant, la sous-unité HIF-2α, plutôt que de HIF-1α, a été décrit comme la force motrice de la tumorigenèse ( Raval et al., 2005 ).
Schietke et al. Immunohistochimie utilisé pour montrer que le profil d'expression de la protéine HIF-1α et HIF-2α dans les reins humains correspondait à celle observée dans le rein du rat. Dans des conditions hypoxiques, HIF-1α a été exprimé exclusivement dans les cellules épithéliales tubulaires, tandis que HIF-2α a été exprimé dans les cellules interstitielles et les glomérules. HIF-2α n'a jamais été vu dans les cellules tubulaires. Voir ce la page d'images décrivant l'emplacement des différents types de cellules dans le rein.
Les auteurs ont ensuite assommé VHL dans les cellules tubulaires souris et répété le profilage de l'expression. Le profil d'expression de HIF-1α n'a pas changé, mais étonnamment, HIF-2α est désormais fortement exprimé dans les cellules tubulaires, suggérant VHL réprime spécifiquement HIF-2α dans cette région. Un modèle de souris avec HIF-2α surexprimé dans les cellules tubulaires rénales a été utilisé pour étudier l'effet de cette expression. Ces souris avaient une fonction rénale altérée, la fibrose et des kystes dans les reins, mais RCC ne s'est pas développé. Les auteurs suggèrent que la surexpression de HIF-2α peut être une première étape importante dans la tumorigenèse mais elle n'est pas suffisante pour induire RCC.
Les niveaux et l'activité de HIF-2α ont été étudiés dans le syndrome de BHD par Preston et al. (2011). Ici, les auteurs ont constaté aucun changement dans le niveau de la protéine HIF-2α d'après FLCN inactivation, mais ont connu une augmentation de son activité. Peut-être que cette augmentation de l'activité imite l'expression accrue vu dans les reins VHL-déficientes, les deux conduisant à un dysfonctionnement rénal. Malgré cela, Adams et al. (2011) et Ooi et al. (2011) ont récemment identifié un mécanisme indépendant de HIF-développement kyste dans HLRCC (décrite ici ). Il est clair que davantage de recherches sont nécessaires pour comprendre pleinement le rôle de HIF dans RCC, y compris celle qui est associée avec le syndrome de BHD.
- Schietke RE, Hackenbeck T, M Tran, Günther R, Klanke B, Warnecke CL, Knaup KX, Shukla D, C Rosenberger, Koesters R, S Bachmann, Betz P, G Schley, Schödel J, Willam C, T Winkler, Amann K , Eckardt KU, Maxwell P, & Wiesener MS (2012). Tubulaire rénale expression de HIF-2α Nécessite inactivation de VHL et responsable de la fibrose et des kystes PLoS ONE, 7 (1) PMID:. 22299048
- Rosenberger C, Mandriota S, Jürgensen JS, Wiesener MS, Hörstrup JH, Frei U, Ratcliffe PJ, Maxwell PH, Bachmann S, et Eckardt KU (2002). Expression de hypoxia-inducible factor-1alpha et-2alpha dans les reins hypoxiques et ischémiques rat Journal de l'American Society of Nephrology:. JASN, 13 (7), 1721-1732 PMID: 12089367
- Adam J, Hatipoglu E, L O'Flaherty, Ternette N, N Sahgal, Lockstone H, Baban D, E Nye, Tampon GW, Wolhuter K, M Stevens, Fischer R, Carmeliet P, Maxwell PH, Pugh CW, Frizzell N, Soga T, Kessler BM, El-Bahrawy M, Ratcliffe PJ, & Pollard PJ (2011). La formation de kystes rénaux chez les souris déficientes en Fh1 est indépendant de la voie Hif / Phd: rôles pour fumarate KEAP1 succination et Nrf2 signalisation cellulaire du cancer, 20 (4), 524-37 PMID:. 22014577
- Ooi A, Wong JC, Petillo D, Roossien D, Perrier-Trudova V, D Whitten, Min BW, Tan MH, Zhang Z, Yang XJ, Zhou M, Gardie B, Molinié V, Richard S, Tan PH, Teh BT, & Furge KA (2011). Un phénotype de réponse antioxydante partagé entre 2 carcinome rénal papillaire de type héréditaire et sporadique cellule cancéreuse, 20 (4), 511-23 PMID:. 22014576
- Preston RS, Philp A, T Claessens, Gijezen L, Dydensborg AB, Dunlop EA, Harper KT, Brinkhuizen T, Menko FH, Davies DM, Terre SC, Pause A, Baar K, van Steensel MA, & Tee RA (2011). Absence du produit du gène Birt-Hogg-Dubé est associée à une augmentation hypoxia-inducible factor activité transcriptionnelle et une perte de flexibilité métabolique Oncogene, 30 (10), 1159-1173 PMID:. 21057536
- Raval RR, Lau KW, Tran MG, Sowter HM, Mandriota SJ, Li JL, Pugh CW, Maxwell PH, Harris AL, et Ratcliffe PJ (2005). Propriétés contrastées de hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) et HIF-2 von carcinome rénal Hippel-Lindau associée à la biologie moléculaire et cellulaire, 25 (13), 5675-86 PMID:. 15964822
