7月24日：BHDとVHL病 - パートI

フォンヒッペルリンドウ病は染色体3p25.3上のVHL腫瘍抑制遺伝子の変異によって引き起こされるまれな常染色体症候群である。 支配的な表現型は、他の症状は腎血管腫、腎細胞癌と褐色細胞腫を（腫瘍が副腎に由来する）が含まれながら、中枢神経系、網膜の血管芽腫の開発である。

腎癌の表現型は、BHD症候群とVHL病の最大の類似点であるように見えます。 VHLの皮膚血管腫の開発は、一見したところではBHDのfibrofolliculomasの開発に似て見えるかもしれませんが、これはVHLにおける主要な表現型ではないようですので、私は今は後回しにこのファセットを置く。 我々はこれら2つの疾患の間に腎表現型の類似性から何を学ぶことができますか？

証拠の数行は、HIFは腫瘍形成に関してVHLの重要な下流標的であることを示唆している：まず、血管芽腫と腎細胞癌に関連付けられているVHL変異体は、試験した場合、HIFポリユビキチン化に関して欠陥があった。 第二に、VHL腫瘍抑制活性は、VHLドメインに結合するペプチドによって中和することができます。 これらの観​​察の両方がドメインによって認識されるHIF、あるいは他のいくつかの基板は、重要なVHLターゲットであることを示唆している。 腎発癌に関して自体 HIFの重要性は、同様のHIF2バリアントは、生体内でVHLの腫瘍抑制活性を上書きすることができます一方、VHLによる認識をエスケープHIF1バリアントは、 試験管内で VHLの腫瘍抑制活性をオーバーライドできることを知見によって強調されています。 したがって、腎細胞癌の文脈において、HIFの阻害は、VHLによる腫瘍抑制するために必要です。

しかし、どのようBHDにこのネクタイをしますか？ Weppler ら （2008）はBHDの患者が異常なHIF2活性を有する可能性があり、ことを示すためのin vitroモデルでノックダウン、安定したFLCNを利用した Kim ら （2006）は、患者の腫瘍試料の病理組織学的検査を実施そのHIFの発現が大幅に強化され、異常なフォリクリン機能がアップレギュレーションHIFに関連付けられていることを示唆しているこれらの腫瘍であった。 これらの結果はBHDの皮膚および腎臓の腫瘍の開発はHIF-依存性のメカニズムと間違いなくメリットをさらに調査に進むことを示唆している！

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